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丁型病毒性肝炎

1 拼音

dīng xíng bìng dú xìng gān yán

2 英文参考

viral hepatitis type D

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3 概述

丁型病毒性肝炎(viral hepatitis type D)是由丁型肝炎病毒HDV)引起的急性和慢性肝脏炎症病变。HDV是一种缺陷病毒,只能存在于HBV感染的人及某些嗜肝DNA病毒表面抗原阳性的动物中,极少有单独HDV感染。丁型肝炎的临床表现在一定程度上取决于同时伴随的HBV感染状态。主要通过输血和血制品传播,与乙型肝炎的传播方式相似。HDV与HBV重叠感染后,可促使肝损害加重,并易发展为慢性活动性肝炎肝硬化和重型肝炎。

丁型病毒性肝炎主要通过输血和血制品传播,与乙型肝炎的传播方式相似,HDV感染大多见于HBV感染者,也可见散发性HDV感染者,也可见散发性HDV感染。HDV与HBV重叠感染后,可促使肝损害加重,并易发展为慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎。严格筛选献血员是降低输血后丁型肝炎的有效办法,广泛接种乙肝疫苗,是最终消灭HBsAg携带状态的有力措施,也是控制HDV感染切实可行的办法。

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4 疾病名称

丁型病毒性肝炎

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5 英文名称

viral hepatitis type D

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6 丁型病毒性肝炎的别名

delta hepatitis;HDV病毒感染丁肝

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7 分类

感染内科 > 病毒性感染 > 病毒性肝炎

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8 ICD

B17.8

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9 流行病学

9.1 传染源

丁型病毒性肝炎传染源主要是病人和病毒携带者。

9.2 传播途径

丁型病毒性肝炎的传播途径与乙肝相似,但不完全相同。可以通过输入带有HDV的血液制品或使用病毒污染注射器、针头而发生感染。日常生活密切接触含有HDV的体液,通过隐性破损的皮肤、黏膜进入血液静脉注射毒品的人及性接触传播HDV的危险性明显高于HBV。HDV感染的孕妇,围生期有HBV活动性感染时,可以传播给新生婴儿。在HDV地方性高流行区,如婴儿围生期感染了HBV,出生后可能通过HDV阳性的家庭成员水平传播,而引起婴儿HDV/HBV重叠感染。在我国HBV感染有相当部分来自母婴垂直传播,而HDV感染经围生期传播者罕见。

9.3 人群易感性

易感人群主要是HBsAg携带者,特别是HBsAg阳性的药瘾者及男性同性恋者。

9.4 流行特征

HDV感染遍及全球,但各地发病率相差悬殊,同一国家内的感染率也不一致。HDV感染率与HBV感染并不呈平行关系。地中海沿岸特别是意大利南部是HDV地方性高流行区,中东、南美一些地区HDV感染率也相当高。发展中国家HBsAg携带率较高,有引起HDV感染的基础。我国调查报告提示有地方性流行,各地HBsAg阳性者HDV感染率为0~32%,总的看,北方偏低,南方偏高,特别是四川地区有地方性流行趋势。

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10 病因

自1977年意大利Rizzetto等报告δ抗原抗体系统以来,通过对δ抗原及相关肝炎的深入研究,对δ因子有了充分了解,1984年Rizzetto等建议命名为丁型肝炎病毒(HDV)、δ肝炎抗原HDAg)、δ肝炎(HD)。为各国学者所公认。经研究表明,HDV为一有缺陷的单股负链RNA病毒,必需信赖HBV等嗜肝DNA病毒为其提供外壳,才能进行复制。HDV存在于HBsAg阳性的HDV感染者的肝细胞核内和血清中。主要在肝细胞内复制。HDV易发生变异。人感染HDV后可明显抑制HBV-DNA的合成,血清学检查表明,HDAg出现与血清中HBV-DNA减少相一致,随着HDAg转阴和抗-HD出现,HBV-DNA又恢复到原水平。

完整的HDV颗粒呈球形,直径35~37nm,内含HDV RNA及HDAg,其外壳为HBsAg。HDV RNA是HDV的基因组,由1679~1683个核苷酸组成,呈单链、环状,并可折叠成不分支的杆状结构。HDV-RNA有9个编码区(ORF),ORF5可编码HDAg。HDAg是一种核蛋白,能使机体诱生抗-HDIgM及抗-HDIgG。抗-HDIgM出现较早,一般在急性HDV感染的早期即呈阳性,恢复期逐渐消失,抗-HDIgM持续高滴度提示病情慢性化。抗-HDIgG出现较晚,多在发病后3~8周出现可保持多年低滴度阳性,病情活动时抗-HDIgG升高。现症感染常表现为抗-HDIgM阳性,既往感染则抗-HDIgM阴性,而抗-HDIgG阳性。抗-HD不是中和抗体,阳性时仍可有传染性。

HDV感染可明显抑制HBV DNA的合成。血清学检测证明,HDAg出现与血清中HBV DNA减少一致,当HDAg表达增加时,HBV DNA减少。在HDAg表达处于高峰时,HBV DNA常已消失,但随着HDAg阴性和抗-HD的出现,HBV DNA又恢复至原来水平。既往认为HDV的装配依赖于HBsAg的合成,它的复制与表达也需要HBV或其他嗜肝病毒的协助。体外转染验证明HDV-RNA的复制和HDAg的表达并不需要嗜肝病毒的帮助,HDV本身可以独立完成,但在形成完整的HDV时,必须由嗜肝病毒为其提供外壳才能完成。

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11 病机

临床及动物实验观察HDV感染后,肝脏功能损害与血清及肝内HDAg滴度成正比,应用原位杂交技术检测肝内HDV RNA多分布在肝细胞损害程度较明显的区域,故认为HDV有直接致肝细胞损伤作用。有的学者亦发现慢性乙肝或HBsAg携带者重叠HDV感染后临床表现轻重不等,肝组织从正常、轻微炎症反应到严重肝坏死,伴有门脉区较重的炎症细胞浸润,提示丁型肝炎的发病除HDV直接细胞毒作用外尚与宿主免疫应答有关。

HDV能否引起肝细胞特征性病变?各学者报告不一,多数认为丁型肝炎的病理特点为肝细胞嗜酸性变及小泡脂肪性变,伴以炎性细胞浸润及汇管区炎症反应。慢性HBV感染者重叠感染HDV后,有加重肝组织病变现象。但近年有报告,在慢性HBsAg携带者有慢性HDV感染其肝组织无明显改变。在慢活肝与慢迁肝患者,重叠感染HDV后的病情转归似与单纯HBV感染者无明显差异。HDAg阳性与HDAg阴性肝组织相比,病变轻重程度无差异。

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12 丁型病毒性肝炎的临床表现

人感染HDV后,其临床表现决定于原有HBV感染状态。潜伏期4~20周。

12.1 急性丁型肝炎

急性丁型肝炎指HDV/HBV同时感染。潜伏期4~20周。临床表现及生化特征与单纯急性乙型肝炎相似,可有乏力、食欲缺乏、黄疸及肝脏肿痛等。部分患者有两个转氨酶高峰。由于急性乙肝HBHBV血症时间很短,HDV感染常随HBV的消失而终止,故肝内HDAg仅一过性阳性,血清抗-HDIgM呈低滴度短暂升高,而后继发的抗-HDIgG出现。HDV/HBV同时感染多数预后良好,发展为慢性肝炎的危险性不比单纯HBV感染更高,少数患者亦可发展为重型肝炎。

12.2 慢性丁型肝炎

慢性丁型肝炎指在原有慢性HBV感染的基础上又重叠HDV感染,其临床经过主要取决于HDV感染时HBV感染的状态及肝脏损害程度。可有如下表现。

12.2.1 (1)自限性丁型肝炎

一般临床症状并不严重,病程较短,也可表现如典型的急性HBsAg阳性肝炎,有自限性恢复的倾向。HBsAg携带者感染HDV后,首先肝内出现HDAg,紧接着是HDAg血症,血清抗-HDIgM及IgG相继转为阳性。一旦HDV被清除,抗-HDIgM即随之下降,而抗-HDIgG则可维持高水平数年。只有少数重叠感染的病人是这种自限性经过痊愈的,多数易发展为慢性肝炎。

12.2.2 (2)慢性进行性丁型肝炎

慢性乙型肝炎或HBsAg携带者又感染HDV时,多表现为临床的恶化,或在慢性过程中类似急性肝炎发作。肝细胞核内HDAg持续阳性,但血清HDAg仅一过性出现,抗-HDIgM及抗-HDIgG呈高滴度并持续不降。最常见的组织学改变为慢性肝炎或肝硬化。临床观察HDV阳性肝硬化组的年龄比HDV阴性组年龄轻的多,说明HDV阳性肝炎较易演变为肝硬化。

12.2.3 (3)HDV与重型肝炎

Govindarajan报告71例急性重型肝炎中,24例(33.8%)血清有HDV标记,而对照组118例普通急性黄疸型乙型肝炎病例,只有5例(4.2%)有HDV标记。李奇芬报告105例重型肝炎中HDV/HBV双重感染者36例(34.3%)。其他一些作者也发现类似情况,提示在重型肝炎中重叠HDV感染状况应予重视。

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13 丁型病毒性肝炎的并发症

发展成慢性肝炎,易发生急性或亚急性重型肝炎,致肝功能衰竭。

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14 实验室检查

14.1 血象

白细胞总数正常或稍低,分类计数中性粒细胞可减少,淋巴细胞相对增多。

14.2 尿

急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素尿胆原即可阳性。

14.3 肝功能试验

14.3.1 (1)血清胆红素

病人在黄疸期血清胆红素逐日升高,多在1~2周内达高峰。

14.3.2 (2)血清酶测定

血清丙氨酸转氨酶(ALT):在黄疸出现之前就开始上升,在病极期达峰值,急性肝炎可有极高的酶活性,恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动,重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降,称为“酶疸分离”,这是病情重笃之征象。

天冬氨酸转氨酶(AST):AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中,线粒体损伤时,血清AST明显升高,反映肝细胞病变的严重性。

在病毒性肝炎时,ALT值高于AST值,尤其在急性病例,AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1,肝硬化时AST、增高常较ALT显著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外,其他肝脏疾病(如肝癌毒物药物酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高,应注意鉴别。

血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶(ChE)、r谷氨酰转肽酶(r-GT)等在急慢性肝损害时都可有改变,但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。r-GT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高,可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后,r-GT增高表示病变仍活动,肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏,r-GT合成减少,血r-GT也下降。

14.3.3 (3)蛋白代谢功能试验

清蛋白(Alb)血症是肝脏疾病的一个重要指标,其降低程度取决于肝病的重度和病期。低A1b血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前Alb因其半衰期仅1.9天,故在肝实质损害时,变化更为敏感,下降幅度与肝细胞损害程度相一致,其变化机制与Alb相似。

甲胎蛋白(AFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高,AFP的增高标志肝细胞的再生活跃,在有广泛肝细胞坏死的病人中,AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平,以肝细胞性肝癌可能性最大。

血氨测定:重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄;肝硬化门一体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流糖代谢能量供应,并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

血浆氨基酸分析肝性脑病的诊断及预后有重要意义,重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少,芳香族氨基酸明显升高,致使支/芳比值下降(正常3.0~3.5),肝性脑病时甚至可倒置。

14.3.4 (4)凝血酶原时原时间(PT)及活动度(PTA

肝病时相关凝血因子合成减少,可引起PT延长,PT延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度,且其相关凝血因子半寿期很短,如Ⅶ(4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常预示预后不良。Pt延长也可见于先天性凝血因子缺陷者,弥漫性血管内凝血时及Vitk缺乏者等情况,应注意鉴别。

14.3.5 (5)脂质代谢有关试验

血清总胆固醇TC)在重型肝炎时明显降低,有人认为TC<2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清甘油三酯TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

14.4 肝纤维化的血清学诊断

慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡,致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶,可作为诊断肝纤维化的血清标志物。

14.5 HBV病毒标志物的检测

HBV抗原抗体系统的意义

14.5.1 (1)HBsAg与抗-HBs

HBV感染者血清转氨酶升高前2~8周,血清中即可检出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染较早出现的抗原,一般持续2~6个月转阴。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV感染的标志之一,并不能反映病毒复制、传染性及预后。

抗-HBs出现于HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后,是中和抗体,反映机体对HBV具有保护性免疫力。抗-HBs的效价与保护能力呈平行关系,滴度低于10000U/L时,不能防止HBV再感染。少数患者受染后早期出现抗-HBs与HBsAg形成的免疫复合物,引起皮疹、关节炎肾炎等。一过性HBsAg阳性的患者,血清中可能检测不出抗-HBs。慢性HBV携带者由于免疫耐受B细胞形成抗体能力缺陷,难以产生抗-HBs。患急性重型肝炎时,机体的免疫反应亢进,可产生高滴度的抗-HBs。

另外,用合成肽分析已证实HBV前S1吸附靶细胞的配体,前S2在吸附中起辅助作用。HBV对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要临床意义在于:①作为病毒复制的指标;②可作为对药物疗效评价的参考指标之一。前S1和前S2抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期,表示病毒正在或已被清除,预后好。在 HBsAg 携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗体,前S抗体迟迟不出现,意味预后较差。

14.5.2 (2)HBeAg 与抗-HBe

血清 HBeAg 阳性可见于急、慢性肝炎和无症状携带者。自 HBV 感染潜伏期的早期至临床症状出现 10 周,在血清中可以测到。以后逐渐减弱至消失。急性乙型肝炎发病后 3~4 个月后 HBeAg 转阴表示预后良好。 HBeAg 持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展。 HBeAg 与 HBV DNA、 DNA聚合酶活性及 Dane 颗粒密切相关,为病毒血症的标志,表明患者具有传染性。

抗-HBe 出现于 HBeAg 消失后,抗-HBe 阳性表明传染性减弱或消失,但在部分慢性乙肝患者或携带者中,虽抗-HBe 阳性,血循环中仍可检出 HBV DNA ,表明抗-HBe 阳性并不一定无传染性。慢性肝炎、肝硬化及肝癌患者抗-HBe 检出率依次增加,表明抗-HBe 阳性并不一定预后良好。

14.5.3 (3)HBcAg抗-HBc

HBcAg 是 HBV 的核心成分,含有病毒核酸。 HBcAg 阳性时表示病毒复制,有传染性。由于循环中 HBcAg 外面包裹 HBsAg ,以及少量游离的 HBcAg 可转化为 HBeAg 或与抗-HBc 结合成免疫复合物,因此用一般方法不能从患者血清中检出 HBcAg ,而只有在肝细胞中才能检出。随着检测技术的提高,当 Dane 颗粒经去垢剂处理后, HBcAg 可以释放出来。 HBsAg 高滴度、 HBeAg 与 DNA 聚合酶阳性者, HBcAg 多为阳性。

抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的总抗体,感染 HBV 后最早出现的是 IgM 型核心抗体(抗-HBc IgM ) ,高效价的抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要标志,在慢性肝炎炎症活动期也常呈阳性反应。核心抗体不是中和抗体,抗-HBc IgG 可持续多年,是既往受 HBV 感染的指标,检测抗-HBc 可提高 HBV 感染者的检出率,有助于诊断及流行病学调查。

14.5.4 (4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶

应用核酸杂交技术可直接检测 HBV DNA ,有的患者即使 HBsAg 、 HBeAg 阴性而 HBV DNA 为阳性,仍表明 HBV 在复制,具有传染性。

DNA 聚合酶在病毒复制过程中起反转录酶作用,其活性越高,表示病毒复制活动越旺盛。测定 DNA 聚合酶可以较灵敏地反映抗病毒药物的疗效。

HBv 的现症感染,可根据下列任何一项指标阳性而确立:①血清 HBsAg 阳性;②血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶阳性;③血清 IgM 抗-HBc 阳性; ④肝内 HBcAG和(或) HBsAg 阳性,或 HBV DNA 阳性。

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15 辅助检查

常规做腹部B超,了解肝脏等情况。

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16 诊断

对乙型肝炎患者、HBsAg携带者病情明显波动或进行性恶化时,以及重型肝炎患者应考虑HDV同时或重叠感染的可能性,确诊有赖于实验室检查。

16.1 急性HDV/HBV同时感染

急性肝炎病人,除急性HBV感染标志阳性外,血清抗-HDIgM阳性,抗-HDIgG低滴度阳性;或血清和(或)肝内HDAg、HDV-RNA阳性。

16.2 HDV/HBV重叠感染

慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg携带者,血清HDV-RNA和(或)HDAg阳性;或抗-HDIgM和抗-HDIgG高滴度阳性;或肝内HDV-RNA和(或)HDAg阳性。

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17 鉴别诊断

丁型病毒性肝炎须与慢性乙肝、丙肝相鉴别。

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18 丁型病毒性肝炎的治疗

迄今尚无满意的抗丁型肝炎病毒治疗药物。国外有报告应用基因重组干扰素α,剂量高达9×106U,每周3次肌内注射,疗程12个月,治疗慢性HDV/HBV感染,可使50%的病人生化异常得以持续缓解,HDV RNA受抑制,并有肝组织病理学的改善。但其远期疗效尚难巩固。干扰素与其他抗病毒制剂联合应用亦未能提高疗效。曾有报告用膦甲酸治疗HDV/HBV同时感染引起的急性重型肝炎,8例Ⅱ度以上肝性脑病的患者予160mg/(kg·d)治疗12~14天有6例存活,但对慢性HDV/HBV肝炎的疗效尚难肯定。

1996年Zavaglia等报告12例乙/丁重叠感染的慢性肝炎,随机分为两组,6例用胸腺素a,900μg/m2,每周2次皮下注射,疗程6个月,另6例作为空白对照。停药后随访至12个月,治疗组有2例ALT复常,HDV RNA转阴,对照组无一例ALT复常或HDV RNA转阴,因病例数太少,尚需进一步积累资料。

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19 预后

HDV与HBV同时感染,预后较好,多数自限恢复,但由于与HBV的相加作用,认为并发重症肝炎的机会比急性乙型肝炎要高。

在原有HBV感染基础上叠加HDV感染,预后取决于原有HBV对肝脏损害程度,一般病情较重,70%-90%发展为慢性肝炎。

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20 丁型病毒性肝炎的预防

1.乙肝疫苗接种是预防HBV感染的有力措施,也是控制HDV传播的有效方法。

2.严格掌握输血的适应证和献血员的筛选,必要时尽可能选用由单一或少数献血者血液分离的血清或血制品。

3.严格执行消毒隔离制度,无菌技术操作,对针刺和注射实行一次性医疗用具,或一用一消毒,防止HDV与HBsAg携带者间的传播,保护皮肤黏膜免受损伤,避免不必要的针刺。严禁吸毒及静脉内药瘾,防止和杜绝性乱也是预防丁型肝炎病毒感染的措施之一。

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21 相关药品

尿素、凝血酶、甘油、干扰素

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22 相关检查

尿胆红素、尿胆原、丙氨酸、天冬氨酸、血清乳酸脱氢酶、胆碱酯酶、血清碱性磷酸酶、血氨、凝血酶原时间、前S抗体、干扰素

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